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TIGIT赌局:在最大的市场,打最难的仗

创新药赌局,高投入、高回报,当然,还有高风险。

每一次失利,从biotech,到大药厂,经验再丰富的科学家,也不能提前预见,直到失败的例子出现,波及整个行业。

目前来看,一度被视为肿瘤免疫学的光明与希望的TIGIT靶点,似乎还在不断释放着焦虑。

从风向标罗氏频频失利,到吉利德,再到如今的默沙东,即便是全世界最优秀的大药厂们,也描绘不出它的未来。

3月16日,默沙东宣布,其MK-7684A(PD-1+TIGIT复方制剂)治疗转移性复发性非小细胞肺癌的2期临床结果,效果甚至不如对照组化疗单独治疗的效果。

TIGIT靶点的打击接二连三。不过,这并不会影响创新药行业向上的趋势。

药企追求创新的体系,不会因为一个又一个教训停下。因为驱使它的,是一个永远追求增长与突破的世界。

对于药企来说,面对巨大的不确定性,如何拥有一个统一且清晰的战略,应对诸多意想不到的挑战,是最重要的。这也是打赢一场场前途未知战役的根本。

/ 01 /TIGIT,此路不通?

TIGIT靶点的研发,从罗氏开始。2009年,TIGIT靶点才由罗氏子公司基因泰克研发团队发现。彼时,TIGIT并未吸引太多关注的目光。

后来,随着PD-1药物走向成熟,药企开始寻找能够开启免疫治疗2.0时代的新靶点,TIGIT的研发热度也逐渐高涨。

罗氏也当仁不让的成为先驱。在罗氏与PD-L1联用的临床试验中,TIGIT+PD-L1联合疗法的效果堪称一鸣惊人。

但冷酷的现实转折点悄然而至。2022年年初,罗氏宣布TIGIT单抗联用PD-L1,冲击广泛期小细胞肺癌一线疗法临床失败。

某种程度上,小细胞肺癌的失败还情有可原,毕竟这是免疫疗法难啃的骨头。

但去年5月份,罗氏公布TIGIT+PD-L1联合疗法在非小细胞癌领域的失利,无疑让市场多了一层忧虑。毕竟,非小细胞癌,是PD-(L)1的核心适应症。

罗氏之后,吉利德也没能给市场带来好消息。

去年12月底,吉利德公布的TIGIT、PD-1联合疗法针对非小细胞癌的2期临床数据,虽然看似完胜,但存在隐忧。其临床结果与罗氏翻车的剧情“神似”:均为单药治疗组效果平庸,反倒是显得对照组效果惊人。

在这一背景下,市场对该联合疗法的未来并没有过多期待,吉利德合作伙伴Arcus股价大跌。

如果说,吉利德只是带来了不算太坏的消息,那么如今默沙东公布的数据,无疑让人们对TIGIT靶点未来成药性的疑虑,增加了很多。

/ 02 /还能再抢救一下吗?

实际上,早在默沙东发布临床数据前,整个行业对于TIGIT靶点的前景便心有疑虑。

比如,百时美施贵宝在潜在的风险面前,就选择了撤退。

2月,百时美施贵宝在公布财报时透露,决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验,该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。

百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat透露,他们在联合用药时观察到了毒性,出于安全考虑,百时美施贵宝决定终止这项试验。

另一家大药企诺华,虽然没有放弃TIGIT单抗的研发,但其研发TIGIT的进度却放慢了。

诺华曾计划在2022年底开始一项TIGIT的III期研究,用于治疗实体瘤,但是这项研究并未如期进行。

不过,诺华也并未放弃TIGIT单抗,其计划将在2023年开展非小细胞肺癌一线疗法的TIGIT + PD-1+化疗的III期联合研究。

好在,还有不少大药厂认为,TIGIT靶点还能再抢救一下。

比如,先驱罗氏依然表示,将继续TIGIT的研究,直到总生存期结果出炉,同时其针对一线食管鳞癌适应症的 SKYSCRAPER-08 三期临床研究将公布中国人群结果。

此外在对2023年的展望中,罗氏也将TIGIT资产列在值得关注的计划内。

罗氏失败后,葛兰素史克与合作伙伴iTeos重新评估了TIGIT项目,最终还是决定继续TIGIT项目。

根据iTeos公布2022年财报,其正努力将TIGIT单抗EOS-448与葛兰素史克的 PD-1抑制剂Jemperli 联合疗法推进三期。

吉利德也在财报中表示,对TIGIT的未来充满期待。但如今,默沙东的再次失利,或许会影响整个大药厂的信心与节奏。

/ 03 /难寻的下一个PD-1

不管TIGIT结局如何,我们都不会感到过于奇怪,即便是最差的结局:倒下。

虽然PD-1横空出世,带着肿瘤治疗正式开启免疫治疗新时代。这也使得球创新药企对肿瘤免疫治疗的期待越来越高,入局者纷沓而至。

但梦想与现实,总是存在巨大差距。虽然已经有成功先例,但我们对免疫系统的认知依然极为有限。肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性,是阻碍免疫治疗前进的重要原因。

在浩如烟海的免疫检查点中,能研发出PD-1这样成功的靶点,实属运气和实力共同加成所致。但是,好运不常在,困难却一直在。

这两年来,包括NKG2A在内的众多免疫治疗领域“新星”接连倒下,即便是LAG-3、CTLA-4等成药靶点,也并没有如预期那般顺利,而是以联合疗法的辅助姿态登场。

过去一年,大药厂还对免疫疗法项目进行了大清理。根据SVB 统计,2022年四季度阿斯利康、BMS、罗氏、杨森、拜耳、辉瑞、吉利德、艾伯维等大药厂,共削减了21个与各种新适应症和后续适应症相关的不同免疫疗法项目。

这些事例,无不在告诉我们一个残酷事实:虽然PD-1让肿瘤进入免疫治疗新时代,但药企想在新时代里找到下一个PD-1,并不容易。

要想把技术拉进现实世界,要证实那些看似行不通的开创性科学研究,需要的不仅仅是技术,更要有打苦仗的耐心、决心。

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